李兰娟团队新发论文：找到新冠病毒19个致病性新突变，警惕药物和疫苗研发影响

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这项新研究指出，新冠病毒突变能力被大大低估，已经出现了能够切实影响致病性的突变，药物和疫苗研发工作有必要把这些突变纳入考虑。研究人员呼吁，对新冠病毒药物和疫苗的研发，需要尽快考虑到这些累积突变的影响，以避免潜在的陷阱。

研究人员对这 11 份病人来源的病毒分离株进行了超深度测序，并且同 GISAID 数据库的 1111 个基因组序列进行比较。发现这 11 位患者分离出的病毒共有 33 个突变，其中 19 个是首次发现的新突变。

新突变当中，一部分与适应性有关的突变，就富集在病毒 S 蛋白和人类 ACE2 受体结合处的界面，不仅可能让菌株更具杀伤力，某些突变可能让菌株更加具有致命性。另外，与此前报道不同，研究人员从粪便中分离出了可以复制的活病毒。

「Sars-CoV-2 已获得能够实质改变其致病性的突变。」来自浙江大学的中国工程院院士李兰娟教授和她的合作者们在一篇新论文中写道。

4 月 19 日，李兰娟团队在预印本平台 medRxiv 上发布了未经同行审议的新论文。这项新研究指出，新冠病毒突变能力被大大低估，已经出现了能够切实影响致病性的突变，药物和疫苗研发工作有必要把这些突变纳入考虑。

李兰娟团队新发表的论文

一 发现 19 个致病性新突变！

2020 年 1 月 22 日到 2020 年 2 月 4 日之间，李兰娟团队从浙江大学附属医院收治的 11 名新冠病毒感染患者身上分离了病毒。这些患者年龄从 4 个月到 71 岁不等，其中 10 名患者有过武汉接触史。

研究人员对这 11 份病人来源的病毒分离株进行了超深度测序，并且同 GISAID 数据库的 1111 个基因组序列进行比较。结果发现，这 11 位患者分离出的病毒共有 33 个突变，其中 19 个是首次发现的新突变。

11 名患者的流行病学信息

尽管在这项研究只分析了分离自 11 个病人的病毒，但是，研究人员还是观察到了丰富的变异多样性，并表示，新冠病毒株的真正多样性仍被大大低估了。

新冠病毒已经出现了较多变异，而且相当一部分与适应性有关的突变，就富集在病毒 S 蛋白和人类 ACE2 受体结合处的界面，那么，这些突变是否对病毒致病性有功能性影响呢？

新冠病毒感染后的症状表现非常复杂，还与病人的年龄、身体状况等因素有关。为了客观评估这些突变对病毒致病性的影响，研究人员决定开展体外感染试验。

他们选择了一种叫做 Vero-E6 的细胞系，这种细胞系具有与人体细胞非常相似的 ACE2 受体。他们用所有 11 个病人来源的病毒分别感染 Vero-E6 细胞，每隔一段时间采集细胞并检测细胞的病毒载量。

结果发现，前 4 个小时内，这些细胞的病毒载量都保持平稳，这时病毒的复制还很少发生。8 个小时后，6 号、7 号、9 号、10 号、11 号病人来源的病毒载量显著上升。24 小时后，除 2 号、7 号外的所有病毒载量都显著上升，而 10 号和 11 号的上升速度比其他都要快很多。

值得注意的是，复制能力最强的 10 号和复制能力最弱的 2 号相比，24 小时内的病毒载量相差近 270 倍。

病毒载毒量更高，是否意味着对细胞的杀伤力就越强呢？

研究人员在 48 小时和 72 小时检测发现，病毒载毒量越高，细胞的病变效应和死亡率也随之上升，证明突变可能影响病毒在宿主中引起疾病或破坏的严重程度。

不仅如此，研究人员还通过实验室首次证实了，相较于其他，某些突变可能让菌株更加具有致命性。

11 号患者来源的病毒中，出现了令人始料未及的三核苷酸突变，而这种突变在后续实验中表现「强劲」，大大提升了毒株的复制速率和致病力。事实上，这位患者的病毒检测阳性，维持了惊人的 45 天。这种三核苷酸突变的功能影响值得进一步研究。

不过，突变较弱并不意味着每个人的风险都较低。在这次研究中，两名患上较弱毒株的 30 多岁和 50 多岁的病人均病重，尽管两人最终都存活了下来，但老年患者仍需要在重症监护室进行治疗。

最后，与近期报道的「粪便中没有分离出活病毒」相反，此项研究中的 3 份病毒分离株就来自病人的粪便样本，这表明新冠病毒的确有在粪便中复制的能力。

二 对疫苗研发有何影响？

疫苗的目标，通常都是早期病毒版本，对于疫苗研发来说，突变可能影响早期菌株的有效期限。

另据参考消息此前报道，港媒称，澳大利亚和中国台湾的研究人员指出，在印度分离出来的一株新冠病毒发生了基因突变，有可能阻碍全球的疫苗研发。这项未经同行评审的研究报告指出，这种改变发生在部分刺突蛋白上，该蛋白可使病毒与某些人类细胞结合。研究人员说，该突变可能威胁疫苗研发。

到目前为止，新型冠状病毒 SARS-CoV-2 已经发生了几次变异，许多人怀疑这些变异是否会导致更严重、更致命的疾病，给疫苗研发带来挑战。

一般来说，每一个病毒发生变异，这是病毒生命周期的一部分。新冠状病毒是一种 RNA 病毒，在 RNA 病毒的世界里，突变是常态。虽然在过去的几个月里，它一直在变异，但是，这种病毒的变异速度非常缓慢。当它发生变异时，新的复制体离原来的病毒也不会太远。

疫苗的目标是病毒的早期版本。以流感疫苗 为例，H1N1 年度疫苗仍在使用 2009 年的一种毒株，尽管流感病毒都在快速而不稳定地变异，但是，一个较老的病毒株「保留足够的特征」，就能提供对整个群体的免疫。

有学者将新冠病毒比喻为腮腺炎。45 年来，人类已经研制出了一种非常有效的麻疹、腮腺炎和风疹 (也是 RNA 病毒) 疫苗。这些病毒还没有发生足够的变异来逃避疫苗提供的保护，同样的道理也适用于新冠病毒。

人类应该有可能制造出一种有效的 COVID-19 疫苗，这种疫苗将对这种特殊病毒提供持久的免疫力，就像我们对许多其它不会迅速变异的病毒所做的那样。

不过，这些观点的立论基础通常是，新的变异与最初发现的原病毒极其相似，而且似乎没有更强的攻击性，病毒变异成更有攻击性的几率非常小，RNA 病毒更有可能变异成更弱的版本。

但是，李兰娟团队的研究似乎与这些立论基础有些差异，他们使用了一种更复杂的方法，也就是所谓的超深度测序。病毒基因组的每个组成部分都被读取了 100 多次，这使研究人员能够看到传统方法可能忽略的变化。

研究指出，冠状病毒以每月大约一个突变的平均速度变化。根据中国国家生物信息中心的数据，截止本周周一，全球科学家已对 10,000 多个菌株进行了测序，其中包含 4,300 多个突变。但是，大多数这些样本都是通过标准方法测序的，可以快速产生结果。例如，这些基因只被读取了一次，并且有出错的余地。

研究人员也在文章中呼吁，对新冠病毒药物和疫苗的研发，需要尽快考虑到这些累积突变的影响，以避免潜在的陷阱。

三 「如果有新发现颠覆了普遍看法，请不要感到惊讶。」

清华大学信息科学与技术国家实验室生物信息学部门负责人张学工教授说，超深度测序可能是追踪病毒突变的有效策略，「它可以产生一些有用的信息。」不过，这种方法可能会更耗时且成本更高，也不太可能应用于所有样品。

此前，中国工程院院士、国家卫健委高级别专家组组长钟南山 4 月 10 日在与韩国防疫专家在线交流时也曾谈到，全球疫情走向取决于两个方面。一方面是欧美政府可能采取的防控态度，另一方面就是疾病本身的规律，现在这个疾病的基因突变，已经非常适应在人体内生存，传播力比较大；比起流感，它有高 20 倍以上的死亡率，这个问题值得重视。

此外，英国科学家研究也发现，新型冠状病毒在世界各地传播的过程中变异成了 3 种不同的毒株，而且「正在快速突变，以适应不同人群中的免疫系统抵抗力」。研究还表明，在一些美国人身上发现的病毒变体与蝙蝠中发现的病毒关系最密切。

「我们对这种病毒的了解还很浅。」张学工在 接受媒体采访时表示，比如病毒到底来自何处，为何能杀死一些健康的年轻人，仍然让科学家挠头。

「如果有新发现颠覆了普遍看法，请不要感到惊讶。」