Nature重磅综述

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长生不老”一直是一个充满神秘色彩的话题。古今中外，人们一直在探索如何能够实现“长生不老”。随着科学的发展，人们逐渐认识到实现“长生不老”是不现实的。但是，探索生命奥义的过程中，人们逐渐意识到人类的衰老速度以及寿命的长短是可以进行人为干预的。通过深入探究衰老背后的生物学机制进而防治衰老相关疾病从而实现健康长寿将会成为现实。那么，近年来在衰老生物学领域方面的重大发现具体有哪些呢？2019年7月10日，发表在Nature上的一篇名为《From discoveries in ageing research to therapeutics for healthy ageing》的综述为我们进行了详细的总结和梳理。

接下来，小编对全文进行了翻译，以觞各位看官。

实现健康衰老：从基础研究到临床治疗 几十年来，理解衰老和寿命限制的机制一直是生物学家面临的挑战。30年前，科学家们发现一些基因的突变能够延长多细胞模式生物的寿命，并因此使衰老生物学获得了前所未有的科学可信度。在此，我们介绍了几种不同的衰老途径，并总结了这些标志着科学胜利的重大发现。我们认为衰老研究正在进入一个对医学、商业和社会具有独特意义的新时代。同时，对衰老和影响人类健康寿命的生物学研究而言，该时代标志着一个新的转折点。

在衰老研究领域，一个关键的起步是在1939年发现限制热量摄入可延长小鼠和大鼠的寿命[1]。该发现是衰老过程可塑的首次证明，也开启了此后50年的遗传研究。这种现象在许多物种中，包括近期在灵长类动物中都重现了[2, 3]。值得注意的是，饮食限制不仅增加了最大寿命，而且抑制了与增龄相关疾病的发展[4]。这些发现引出了一个概念，即寿命的延长与延缓衰老进程和提升健康寿命有关（图一） 。

到20世纪中期，该领域开始争论衰老是否是增龄相关慢性疾病的原因这一观点。“原因”（cause）一词的使用尚存争议，因为尽管衰老是许多增龄相关疾病的最大风险因素[5]，但其因果关系尚未得到证实。为了支持这一观点，人们提出了一些例子，如一些明显正常的衰老现象以一种复杂的方式相互作用，从而导致疾病。之后，一些专注于个体慢性病的实验室也在研究决定衰老速度的分子和生化机制。研究寿命遗传学和疾病模型的研究人员越来越多地与非衰老领域的科学家合作。为了将这一新领域与老年学(gerontology)区分开来，新领域被定义为衰老和老年人的综合多学科研究，这门介于正常衰老和慢性病之间的跨学科科学被称为“老年科学”(geroscience)[6]。

图一 衰老研究时间轴。我们从1930年发现限制饮食对衰老有影响开始，重点介绍了衰老领域的关键发现。

衰老研究的遗传学方法

生物学家很早以前就已经认识到寿命具有可遗传特性。例如，不同物种的寿命从几天到几十年不等，相差极大。1952年，Peter Medawar提出，衰老是繁殖后自然选择下能力下降的结果[7]。这使得种群遗传学和进化学的生物学家们去培养大量具有高度遗传多样性的蝇类（通常是果蝇），有选择性地培育晚期和早期繁殖的蝇类，并检测它们的遗传组成。这些研究表明，晚繁殖蝇的寿命几乎是早繁殖蝇的两倍，并且这些差异是可遗传的，支持了基因决定寿命的理论[8]。

在Medawar发表衰老相关的著作30多年后，秀丽隐杆线虫（C. elegans）上的一项具有里程碑意义的研究表明，一个名为age-1的基因可以决定一个生物体的寿命[9]。Age-1基因突变的线虫的寿命平均增加了40 ~ 60%。这让许多人感到惊讶，因为研究人员认为，调控寿命涉及成百上千个基因，任何一个基因的影响都非常小，甚至无法检测到。目前，根据GenAge（+elegans&show=4），已经发现了800多个调节线虫寿命的基因。调节寿命的基因的实际数量可能更高，因为新的长寿突变体不断被发现，而且在不同的环境条件下，其它的基因也可能影响寿命。

衰老途径及过程

过去30年，衰老研究已经从识别衰老表型过渡到研究这些表型背后的遗传机制。衰老遗传学研究揭示了复杂的细胞内转导通路和高度有序的网络[10]。许多通路和过程，如饮食限制，已被证实在应对环境变化中的自稳态反应是至关重要的。

下面，我们选择了过去30年出现的一些关于衰老的关键通路和过程进行介绍。

胰岛素样信号通路

1993年，daf-2突变的秀丽隐杆线虫，被证明寿命几乎是成年线虫寿命的两倍[11]，该基因涉及正常发育过程和滞育幼虫期之间的转换。这一发现之后，又发现两个daf基因(daf-2和daf-16)，这两个基因位于一个能影响滞育幼虫形成和成虫寿命的通路上[12]。秀丽隐杆线虫中，这些与衰老相关的基因是哺乳类动物基因的同源基因，它们编码胰岛素和胰岛素样细胞信号通路(ILS)的生长因子组分。Age-1被证明是一种磷脂酰肌醇-3-激酶，daf-2编码一种胰岛素样受体，daf-16编码一种FOXO样转录因子，这种转录因子在哺乳动物胰岛素信号通路的下游起作用。酵母[13]果蝇[14, 15]的研究结果支持了这一观点，即抑制ILS通路的成分可以延长寿命。这表明，早先的发现并非是局限于线虫的“私有”（private）机制，而是一种可能与人类和人类疾病相关的共同机制。

在果蝇、线虫和啮齿动物身上的进一步研究已经证明了抑制胰岛素信号通路和延长寿命的保守作用[16]。人体内的daf-16同源基因FOXO3的一些等位基因也与全球各地的百岁老人群体的长寿有关[17]，这支持了我们从模式生物中学到的东西可能与人类衰老有关的观点。

雷帕霉素作用靶点

雷帕霉素靶蛋白（TOR）是在雷帕霉素研究中首次发现的靶蛋白。雷帕霉素最初是由于其强大的抗真菌特性而被发现的，后来被证明可以抑制细胞的生长，并发挥免疫调节剂的作用[18, 19]。在酿酒酵母(Saccharomyces cerevisiae)中一类突变体的发现推动了对其作用机制的深入研究，该突变体具有抑制雷帕霉素所引起的细胞周期阻滞的特性[18]。这些后来被证实为编码TOR1和TOR2基因的突变所致。哺乳动物的TOR基因被称为mTOR (mechanistic (or mammalian) target of rapamycin)。

一些研究也阐明了TOR与饮食限制之间的关系。解释饮食限制的保护作用的进化假说认为，在营养限制下，新陈代谢的投入从繁殖和生长转向维持身体机能以便延长生命。TOR是一种保守的营养传感器。因此，科学家利用它来研究跨物种的饮食限制如何调节生长和延长寿命之间的转换。一直以来，TOR通路中各种成分活性降低的果蝇以一种类似于饮食限制的方式表现出了更长的寿命[20]。对酵母中长寿突变体的大规模筛选发现，在TOR通路中有数个突变也类似于饮食限制的作用[13, 21]。值得注意的是，在秀丽隐杆线虫中，携带TOR和胰岛素信号通路基因突变的双突变体寿命几乎增加了5倍[22]。TOR和ILS两者都是关键的长寿通路，两者为平行但相互作用保守的营养传感通路，其中TOR对于自主生长信号和非自主的ILS生长信号通路都很重要。

TOR是一种多用途的蛋白质，它作为一个主要的中枢，整合了生长因子、营养吸收、能量状态和各种压力的信号[10]。这些信号调控包括mRNA翻译、自噬、转录和线粒体功能等多种过程，这些功能已被证明可以调节延长寿命[23]。

Sirtuins 和 NAD+

1995年，一项基因筛查发现一些表观遗传的“沉默”（silencing）因子如同长寿基因[24]。五年后，Sir2被鉴定为一种保守的蛋白质，该蛋白可以调控酵母的增殖[25]。一个关键的发现是证实了Sir2具有脱乙酰酶的功能，它以依赖于细胞辅酶烟酰胺腺嘌呤二核苷酸 (NAD+)的方式从组蛋白中去除乙酰基[26]。另一个关键的证明是Sir2是酵母在饮食限制下延长寿命的关键蛋白[27]。其他生物体也表达与Sir2同源的蛋白质，被称为sirtuins，其通常作为蛋白脱酰酶从靶蛋白的赖氨酸残基上清除酰基(包括乙酰基、琥珀基和丙二酰)[28]。小鼠和人类均可表达7种sirtuins，其特征是保守的催化域和可变的N-和C-末端。SIRT1、SIRT2、SIRT3、SIRT6和SIRT7是真正的蛋白脱乙酰酶，而SIRT4和SIRT5不表现出脱乙酰酶活性，而是从蛋白质赖氨酸残基中去除其他酰基[29]。值得注意的是，SIRT1、SIRT2、SIRT6和SIRT7似乎起着表观遗传调控因子的作用，而SIRT3、SIRT4和SIRT5却位于线粒体中[29]。Sirtuins为总体的代谢调节因子，控制着对限制卡路里的反应，预防衰老相关疾病，因此延长了健康寿命[30-33]。

NAD+是存在于所有活细胞中的一种重要的氧化还原辅酶。它既可以作为催化还原氧化反应的酶的关键辅酶，也可以作为其他酶的辅助底物，如sirtuins和聚腺苷二磷酸核糖聚合酶(PARPs)。越来越多的证据表明，NAD+水平和sirtuins活性会随着年龄增长、衰老而降低或在高脂肪饮食的动物中降低。相比之下，NAD+水平会随着禁食、葡萄糖缺乏、限制饮食和锻炼而升高，这些都与较低的能量负荷有关[34-40]。NAD+水平在延长寿命和健康寿命的条件下会增加，比如饮食限制和锻炼，而在衰老过程中或在缩短寿命和健康寿命的条件下(比如高脂肪饮食)会下降。这一事实支持了NAD+水平下降可能加速衰老过程的理论。在衰老时，补充NAD+可能具有保护作用[41, 42]。

生物钟

对sirtuins的研究也帮助我们理解生物钟和衰老之间的联系。NAD+水平以昼夜节律的方式波动，并通过SIRT1的表观遗传机制将外周时钟与新陈代谢的转录调控联系起来。核心生物钟蛋白BMAL1和CLOCK直接调控小鼠NAD+补救合成途径中NAMPT的表达[38]。SIRT1的去乙酰化酶活性依赖于NAMPT的存在去生产NAD+。NAD+浓度在不同细胞区室可能是半独立调节，这表明特定区域NAD+浓度的变化可能会对不同sirtuins的活性产生不同的影响。

同样，其它一些内平衡反应也受生物钟的调节。神经元、生理和内分泌功能的节律性活动对维持健康至关重要。衰老的一个共同特征是昼夜节律行为模式(睡眠-觉醒周期)的逐渐丧失和昼夜节律基因表达的减弱。考虑到昼夜节律网络调节着各种生物学进程，昼夜节律的破坏——遗传上的或环境上的干扰——与年龄相关的疾病(包括神经退行性变、肥胖和 I I型 糖尿病)有关也就不足为奇了[43]。

饮食限制也正在成为影响外周生物钟的一个重要因素，因为它通过提高昼夜节律调控的基因表达量来促进果蝇和小鼠的昼夜节律平衡[44, 45]。更重要的是，饮食限制对果蝇和小鼠寿命延长的保护作用都需要生物钟。限制饮食后，节律性基因在肝脏中表达上调，包括SIRT1、NAD+代谢物和蛋白乙酰化的靶标[46]。限时喂养（即当一个有机体处于活动状态时，将喂养限制在较短的时间内）已成为改善昼夜节律和代谢稳态的潜在范例，从而提高了健康寿命[47]。这些发现表明，昼夜节律失调不仅仅是衰老的生物标志，而且可能是机体衰老的驱动因素。

线粒体与氧化应激

在二十世纪五十年代，内生自由基学说建立，该学说认为体内的自由基分子来自于一些基本的代谢进程如呼吸作用过程中产生的氧气，它代表着驱动老化的关键因素[48]。这些理论尤其关注线粒体产生超氧化物作为衰老的病理生理学的关键介质[49]。事实上，众多发表的结果已表明许多物种及多种组织的氧化损伤伴随着衰老在积聚。尽管随着年龄的增加，细胞或是组织中发生的氧化损伤是无法避免的，但这种损伤是衰老的因或果还很难确定。对衰老的自由基学说极难进行探究，至少在某种程度上是，因为活性氧簇同样也是重要的信号分子。许多在模式生物上的研究已经表明对呼吸作用的调控可以延长寿命[50-53]。

在二十世纪九十年代及二十一世纪初期，科学家们经常在模式生物中过表达一些可以净化自由基分子的关键基因，例如超氧化物。其中有很多尝试都可以成功地延长寿命[54, 55]，这表明代谢过程中产生的氧化损伤至少在某种程度上限制了寿命。然而，这些发现在接下来的在小鼠身上进行的研究中受到了挑战，因为在野生型小鼠上过表达线粒体中关键的抗氧化蛋白超氧化物歧化酶2（superoxide dismutase 2）后其寿命并没有增加[56]。但进一步针对线粒体的过氧化氢的“清道夫”过氧化物酶的研究使得小鼠的健康寿命和寿命都得到了改善和提升[57-59]。这两项在小鼠中的研究存在的矛盾暗示在哺乳动物体系中进行的简单的基因的过表达存在遗传背景的特异性。这不足为奇，因为线粒体中自由基的产生过程是复杂的，在氧化呼吸链中至少存在十个合成位点[60]，而且在多样的生理状态、不同的年龄阶段以及不同的细胞类型中自由基的产生速率都有待探寻和鉴定[61]。

尽管高水平的自由基在一般情况下会涉及到细胞损伤和炎症反应，但在低水平的情况下它们也可以通过适当的应激来增强细胞的防御力，称为“线粒体毒物兴奋效应”（mitohormesis）[62]。Mitohormesis对蠕虫（如线虫）、苍蝇（如黑腹果蝇）和小鼠在线粒体功能受到扰乱后寿命反而增加的现象作出了解释[63, 64]。在秀丽隐杆线虫中进行的有关寿命延长相关基因的全基因组范围的筛选揭示了电子传递链上的一些基因的破坏延长了寿命[52, 65]。在线虫的突变体中发现，对线粒体电子传递链上的基因的抑制可以启动线粒体的未折叠蛋白应激（UPRmt），这对延长寿命是必需的[66]。神经元中线粒体功能紊乱可以激活远端组织，例如小肠的UPRmt，暗示了一些可调节代谢的循环因子在多组织中并存[66]。线粒体失调会启动核内的转录应激，调控一系列蛋白折叠、抗氧化应激以及代谢相关基因的表达。有许多因子都可以调控UPRmt，包括stress-1相关活化转录因子ATFS-1、同源框转录因子DVE-1、泛素样蛋白UBL-5、线粒体蛋白酶ClpP以及线粒体内膜转运蛋白HAF-1[67]。

Mitohormesis对延长寿命的研究提出了挑战，因为使用抗氧化剂是否是延长寿命的好策略还尚不明确。因此，有证据支持和反对增强氧化应激能够促进寿命的延长[63]。同样不明确的一点是，在许多物种中线粒体功能可以通过饮食限制得到提升这一结果是否可以在上述的研究中达成一致[68-70]。总之，线粒体功能的不同状态如何影响不同背景下的衰老进程有待进一步研究。

细胞衰老

大约在60年以前，第一个有关人类细胞有限分裂能力的正式的描述就已经发表[71, 72]。现在，这种现象已被熟知，称为细胞衰老。衰老的细胞有三个主要的特点：细胞增殖停滞、细胞凋亡抵抗和复杂的衰老相关分泌表型[73]。通常，正常细胞不存在端粒酶活性，DNA的复制使得端粒缩短和功能紊乱，成为衰老抑制细胞增殖的主要原因[74]。功能失调的端粒会激活连续的DNA损伤修复效应，转而诱发细胞周期停滞以及促进一些和衰老相关的分泌表型有关的促炎症因子的表达[76]。同样地，至少一些原癌基因也通过复制压力和随后的DNA损伤来诱发衰老[77, 78]。然而，其他的一些压力因素可以不通过DNA损伤应激来驱动细胞衰老，包括表观遗传紊乱[79]和线粒体功能失调[80]。

在许多物种中，衰老的细胞广泛存在于老化和患病的组织中[80]。细胞培养研究表明衰老的细胞可以刺激多种衰老表型和疾病特征，这很大程度上是通过细胞非自主性的衰老相关分泌表型效应[82]。两种转基因小鼠模型的开发可以选择性地清除衰老细胞，从而在体内证实了衰老的细胞是产生与年龄相关的表型和病理特征的一个原因[83, 84]。两种模型已经用于验证衰老的细胞是大多数年龄相关疾病的驱动因素，至少已经在小鼠中得到证实。这些病症包括阿尔兹海默症[85]、帕金森疾病[86]、动脉粥样硬化[87]、心血管功能紊乱[88]（包括由一些具有遗传毒性的化疗引起的心血管问题[89]）、肿瘤发生[88, 89]、造血和骨骼肌干细胞功能丧失[90]、非酒精性脂肪肝病[91]、肺纤维化[92]、骨关节炎[93]和骨质疏松症[94]。

这就提出一个问题，是否可以鉴定出一些化合物来清除这些衰老细胞，就如同在小鼠中进行转基因。可以的话，这些化合物也可潜在地转移到人类身上使用。利用这种方法鉴定出了一种新型药物senolytics（达沙替尼和槲皮素的混合物），它的发展极为迅速[90, 95-99]。许多senolytics药物已经在小鼠和人类的细胞或组织中进行测试，成效良好。然而，临床试验才刚开始，所以这些药物用在人类身上是否安全有效还需要进行验证。

慢性炎症

免疫系统的衰老（也称为免疫衰老）是造成“inflammaging”的一个原因。Inflammaging是在2000年[100]创造出来的一个术语，是年老个体的细胞和组织中会表达较高水平的炎症因子的一种现象，使其处于一种低级的、不增殖的及慢性的促炎症反应的状态。与严重的、短暂的炎症（一种进化上保守的用于保护机体免受感染和伤害的机制）相比，inflammaging更是与大多数与年龄相关的疾病有关，如癌症、II型糖尿病、心血管疾病、神经退行性疾病以及老年综合征[101-105]。

其它的导致inflammaging的因素包括遗传敏感性、肥胖、氧化应激、伴随着细菌产物移位的小肠屏障通透性的改变、慢性感染以及有缺陷的免疫细胞[104]和非免疫细胞的分泌的衰老相关的分泌表型有关的促炎症因子[76]。另外，众多的环境因素——如美国国家毒物学工程（Tox21）鉴定出的化学药品[106]——也是具有细胞毒性和促炎性的[101, 102]。最后，像进行饮食限制之类的对提高寿命的干预方法可以减少炎症反应的标记物[107, 108]。在这些研究的基础上，inflammaging已经被当做是一个加速衰老的生物标记物，也是衰老生物学的一个特点。

对于影响衰老的其他可变因素，延长的寿命和健康寿命应是促炎反应和抗炎反应良好平衡的结果[109]。与此观点一致，有研究表明尽管百岁老人体内促炎症因子（如白介素-6，一种慢性病常用的标记物[105]）表达水平较高，但其造成的不利的结果可以被高水平的抗炎症因子抵消掉[110]。

蛋白质稳态

蛋白质稳态是维持蛋白结构和功能的重要过程，其随着衰老而退化。蛋白质组的稳定性与天然的长寿有机体有关，如裸鼹鼠有着高水平的自我平衡的蛋白水解活性[111-113]。随着正常衰老，许多蛋白变得不可溶并在多种组织中积聚。在秀丽隐杆线虫中，这些不可溶的蛋白很多都是和寿命相关的蛋白[114, 115]。由此表明，蛋白质稳态过程中整个蛋白质组范围内的缺陷会加速衰老。

调控寿命的主要通路也可以从不同层面调控蛋白质稳态的相关因素。例如，胰岛素信号通路可以调控分子伴侣的表达以及TOR信号通路可以调控多种形式的自噬，如线粒体自噬，一种将受损的线粒体从细胞中移除的机制。和年龄相关的蛋白质稳态的失调可能可以对阿尔兹海默症、帕金森疾病和其他蛋白质毒性疾病中神经毒肽的加工和折叠作出解释[116]。事实上，这也可能是年龄作为由蛋白聚集引起的神经疾病的高风险因素的原因。

衰老干预的转折点

我们对衰老的分子机制研究的飞速进步为我们在对衰老的干预进程中创造了新的机会。两项著名的发现已经从这些早期的研究中脱颖而出。第一，可以延长寿命的基因的数量远超乎我们想象，也就意味着衰老进程中的可塑性水平远超出我们的预期。第二，控制衰老的基因——确定细胞通路如TOR和胰岛素信号通路——在酵母、线虫、果蝇以及人类中高度保守。这些进化距离跨越广泛的通路的保守性和在模式生物中靶向这些通路延长寿命和健康寿命的事实更鼓舞了在人类迅速的老龄化社会中对衰老进行干预的想法。

社会老龄化问题加剧，医疗保健负担也在不断增加，很大一部分原因归结于年龄相关疾病的发病率和花销的上升，如心脏病、中风、癌症、神经退行性疾病、骨关节炎和黄斑变性。然而，目前的医疗保健是高度分割的以及是以器官和疾病为基础，忽视了年龄和衰老进程是这些疾病的最强的风险因素。根据老年科学的概念，靶向保守的衰老相关通路可以按照预期保护机体抵抗多种疾病，并且它代表了一种不同的手段来解决世界范围内迅速增长的疾病负担（表1）。

利用老年科学来应对衰老相关疾病

老年科学的概念预知保守的衰老相关通路是许多年龄相关疾病的病理生理的一部分（图2）。例如，多重病症被看作是衰老的后期阶段多系统的表达而不是无关疾病的巧合[117]。所以靶向保守的衰老相关通路应该可以防止或减轻多种临床问题。这种假设还有待临床验证，但已有多项证据支持。在实验室条件下，通过操纵单个衰老机制（如NAD+）[118]或衰老细胞[95]，针对特定疾病的多种动物模型都会受到影响。个体的年龄相关疾病及多重病症的发病率会随着年龄呈非线性增加，那些有长期的慢性疾病的人患新型慢性疾病的速度较高[119]。

一些特殊群体，如和HIV患者居住在一起或是无家可归的人会较早地患上一些年龄相关的慢性疾病及老年综合征，与疾病的风险水平可能并不密切相关[120, 121]。一个经典的针对人类死亡率的数据分析表明，即使可以治愈一大类慢性疾病比如癌症或心血管疾病，也可能只是轻微地增加寿命，因为还有其他慢性疾病贡献死亡率[122]。相反地，那些有着极长寿命的人或许有着更有利的老化机制而较晚罹患一些主要的慢性疾病[123]。

在临床护理方面，多重病症（multimorbidity）越来越被看作一个实体，需要更特定的综合的管理方案[124]，因为针对个别疾病加强的但并不协调的处理方法会增加多重用药症的风险[125]。衰弱是在临床上用的较多的用于评价衰老阶段的评估方法[126, 127]，临床上这些衰老相关的生物标记物可以在肝脏移植的等待过程中预测死亡率[128]、手术并发症[129]以及阿尔兹海默症在临床上的症状是否表现为痴呆[130]。总之，结合临床前模型的实验数据、年龄相关的疾病的流行病学模式以及强有力的非疾病特异性的临床衰老评估，以预测不同背景下的风险和死亡率。这些均表明干预衰老机制可以具有广泛的临床优势。

表1 提升健康寿命和/或寿命的干预措施

正文中描述了一些目前正处于人类临床试验阶段可以提升健康和寿命的关键干预措施

（详见文章细节）。

面临的挑战

然而，将相关研究从简单的生物体移到人类身上需要克服很多困难，正如下文讨论所述。首先，在模式生物中的研究已知在特定的遗传环境下对衰老机制的干预是有益的但可能不适用于另一种背景。例如在多重组近亲交配的小鼠中发现饮食限制对寿命的影响有好有坏，这主要取决于品系[131]。在多于150个品系的黑腹果蝇中也得到了相似的结果[132]。这些结果不同于假定好的饮食限制所带来的广谱的有效干预，然而其分子机制还尚未建立。未来在无脊椎动物如酵母、线虫和果蝇上的研究有希望对通过饮食限制提升寿命的遗传基础作出解释。

人类群体具有庞大的遗传异质性，在疾病易感性、寿命和个体对药物的应激方面具有重要作用。这种异质性是目前精准医疗的基础，旨在鉴定出疾病的关键的遗传因素并对独特的基因变体量身定做干预和治疗方案。在未来，精准医疗领域和老年科学会联系的更紧密。如上所述，FOXO3和DAF-insulin通路有关，而且在世界上百岁老人身上发现了FOXO3独特的多态性[17]。另外，APOE基因和胆固醇代谢相关，而且特殊的等位基因可以提升寿命和降低罹患阿尔兹海默症的风险[133,134]。还有许多基因，如SIRT6[136]，现在已知和人类长寿相关。

因为一些动物实验挑战了饮食限制有效性的通用性，所以似乎在不同的人身上药理学的干预会有效，因为人群存在遗传背景的差异性[138]。就如在小鼠中，有假设提出在营养获取过程中的选择性的压力可能在不同的人群中也不同，使得对糖尿病和肥胖有着不同的遗传差异。而且，大多数的干预手段已经从研究上升到在动物身上抵抗衰老。所以，优化营养和锻炼的人不可能从这些干预中获得很多益处。进一步的基于个人的医疗手段定制的干预措施可能会更受益。

另外，在小鼠中的研究并不总是在人身上也达到同样的预期。在小鼠中许多重要的发现可以成功地移植到人身上，但是也有很多失败了。这可能是由于小鼠和人存在内部的生物学差异。除此之外，生物学的复杂性及可辨别和不可辨别的可变因素都影响着生物学表型。并且在研究同一生物体除小鼠外，还有其他模式生物的实验室中存在可重复性问题。

尽管有许多关于长寿和增强的健康寿命之间的关系的例子，但在小鼠、果蝇和线虫中，有更多的研究质疑这项关于长寿和增强的健康寿命之间的假设。未来的研究需要在将干预手段应用到人类病人身上之前解决干预措施对这些方面产生的影响。

图2 老年科学的概念以及它与年龄相关疾病的关系。环境和遗传因素对许多关键的细胞进程和通路有影响，最近被确定为衰老的标志 [193]。这些通路中有许多通路会促进慢性免疫炎症的产生和衰老。而这些通路与一些特异性的疾病风险因素（例如胆固醇水平和高血压会导致心血管疾病如中风和心肌梗塞）一起又反过来增加慢性疾病的风险。

正在进行临床试验的药物

这些针对衰老开发的药物，其中一些在动物模型中普遍被用来作为衰老保护剂。由国家老龄研究所（National Institute for Ageing）支持的多中心干预测试项目（multicentre Intervention Testing Program，ITP）已经证实有5种药物可以重复性地延长不同基因型小鼠的寿命[147]，这其中包括雷帕霉素、阿卡波糖、去甲二氢愈创木酸、雌二醇及阿司匹林[147]。其中一些药物还可以改善动物模型中的一些组织的健康寿命[148-150]。其它研究中也发现了可以延长啮齿类动物寿命的药物，包括二甲双胍[151]（尽管相同剂量的该药物在ITP项目中并没有重复出同样的结果），针对血管紧张素转换酶和醛固酮受体的药物以及sirtuins激活剂SRT2104[152]和SRT1720[153]。为验证这些药物是否真的在模式动物中起到抗衰老作用，更深入的工作是必要的。

一个关键性的问题是这些干预怎样被检测并最后应用到临床中。衰老学预测，抗老化疗法将同时改善或预防几种与年龄有关的疾病和状况。检验这一假设的临床试验适用的临床结果本质上取决于多种与年龄有关的疾病或条件。例如多重病症，几种与年龄有关的慢性疾病的组合，多因素老年综合征，如虚弱或谵妄;或对手术或感染等健康压力源的适应能力[154]。多病和虚弱也被广泛纳入与年龄相关的风险评估中，为临床决策提供依据[155]。其他可能有用的测试包括握力、步态速度[156]、起跑时间和日常活动。

这些干预衰老的临床措施对于选择与年龄相关风险较高的患者接受干预是有用的。例如多重病症的风险随着年龄的增长急剧增加[119]；然而患一种慢性疾病的风险会使患另一种慢性疾病的风险增加数倍[157]。尽管衰老过程中或早或晚的干预措施效果如何，仍有待观察。但是，通过在动物中对药物的研究和人类中对运动的研究让人们确信，延长寿命的机会之窗仍然存在。目前至少有5种药物正在人体内检测其抗衰老功效。

二甲双胍

二甲双胍是一种广泛使用的抗糖尿病药物，已被发现针对多种衰老分子机制[158]。一个回顾性的分析发现接受二甲双胍的糖尿病患者与没有糖尿病的人相比，他们的寿命延长了[159]。在随机试验中，二甲双胍预防了糖尿病的发生，改善了心血管风险因素，降低了死亡率[160, 161]。流行病学研究表明，二甲双胍的使用也可能降低癌症和神经退行性疾病的发生率[158]。这些数据支持了二甲双胍靶向衰老（Targeting Aging with Metformin, TAME）研究的提议，这是一项针对65到80岁的没有糖尿病但有高风险患上老年慢性病的老人给药二甲双胍的大型随机控制性试验。该实验的结果主要涵盖死亡或与年龄有关的新型慢性病(包括心血管疾病、癌症和痴呆)方面。其他结果也涵盖老年人的活动能力、日常活动的独立性和认知功能等方面[162]。

雷帕霉素类似物

ITP鉴定出的对寿命影响最大的化合物是雷帕霉素。雷帕霉素抑制TOR通路，延长酵母和蝇类寿命，增加来自多种遗传背景的小鼠的平均寿命和最长寿命[163-165]。这些基础研究数据引领了一项独特的临床试验，该试验研究了雷帕霉素对宠物狗的心脏功能、认知、癌症和寿命的影响，并将其作为一个临床前的模型[166]。雷帕霉素(也称为西罗莫司)及其类似物埃佛洛莫司被批准作为免疫抑制剂用于实体器官移植的临床应用。健康的老年人给予非免疫抑制剂量的艾弗罗利莫司6周后，对流感疫苗的免疫反应有所改善[19]。之后的临床试验证明六周的低剂量艾弗罗利莫司和第二种TOR抑制剂改善了疫苗的反应并在随后的九个月里将感染率降低了三分之一以上[167]。这是针对一种老年综合症-免疫衰老的首批临床试验的两个例子，其中一个是针对衰老机制的药物。

Senolytics

如上所述，在动物模型中选择性靶向和消除衰老细胞的抗衰老药物显示出了巨大的抵抗衰老的潜力[95]。有些药物是自然产物[96, 97]而有些药物是合成的小分子[90, 98, 99]。越来越多的生物技术公司和实验室开发新的或更新senolytics并开始在人类身上进行安全性测试，但目前还没有结果。

Sirtuin激活剂

Sirtuin激活化合物(STACs)可增强sirtuin活性，延长小鼠和非人类灵长类动物的寿命[168]。然而，在临床试验中观察到的结论有好有坏。白藜芦醇(一种天然STAC)和SRT1720(一种早期合成物STAC)在临床前试验中显示出良好的结果，但由于低生物利用度、效力和靶点特异性有限，这些药物在临床试验中失败[169]。目前最有前途的合成STAC是SRT2104，一种高度特异性的SIRT1激活剂;该化合物已经完成了对心血管和代谢指标影响的几项小型临床研究，包括对II型糖尿病、吸烟者和老年人的影响，目前正在进行更大规模的试验[118]。

NAD+前体物

NAD+前体如烟酰胺核苷和烟酰胺单核苷酸可以补充由年龄造成的细胞中下降的 NAD水平 [69]。 在动物模型中，这两种前体都显示出对一些与年龄相关的疾病的抗 衰老功效 。 目前有几家公司在网上销售烟酰胺核苷和烟酰胺单核苷酸作为补充剂。 尽管这些补充剂增加了人类体内NAD的含量[170]，但迄今为止，还没有证据表明它们对人类有任何抗衰老的作用。

锻炼增加人的寿命

虽然目前很多希望和投资都集中在药物开发上，但重要的是锻炼是一种真正有效的老年保护措施。由于缺乏适当的治疗老年功能障碍的方法，运动是目前唯一有显著效果的干预，它能减少与年龄有关的疾病的发生率[171, 172]，提高生活质量[173]，增加平均或最大人类寿命[174, 175]。它的好处即使是适度实施也很有成效[173]。虽然目前还不清楚运动对预防与年龄有关的疾病的作用机制，但我们正在努力确定这些机制，以及我们能否利用这些机制改善老年人的健康状况。

营养与衰老

饮食可能是对健康和衰老最重要的影响之一。然而，这是一个非常复杂的主题，超出了本文的讨论范围(关于这个主题的广泛讨论以前已经发表过) [176]。衰老领域几乎完全集中在饮食限制对寿命和健康寿命的影响上。但另一方面，暴饮暴食和随之而来的肥胖缩短了寿命破坏了健康。在这两个极端之间，有强有力的证据表明最佳饮食与预期寿命的延长和各种慢性病风险的降低有关。许多研究表明不同饮食之间的竞争优势。然而，很难进行严格的、长期的研究来比较不同饮食对寿命和健康跨度的影响并且使用的方法没有偏见和混淆的变量。没有这种直接的比较，任何一种特定的饮食都声称比其他饮食优越。然而，通过对不同饮食习惯的比较研究以及对地理上与长寿有关的人群(所谓的“蓝区”)的研究，我们发现了一些端倪，即有利于长寿和健康的饮食通常以加工程度最低的食品为特征，主要包括植物性食品、低酒精消耗和不暴饮暴食。

令人兴奋的最新发展出现在营养领域，如间歇性禁食[177]，模拟禁食的饮食[178]，时间限制性饮食[179]。最近,人们对生酮饮食越来越感兴趣，其特点是内源性生成高水平的酮体β-羟基丁酸。长期以来，这种饮食一直被用作治疗儿童癫痫的一种方法，最近，在两项对小鼠的单独研究中发现，这种饮食可以延长健康寿命[180-182]。这些研究被最近的发现所支撑，β-羟基丁酸调节表观遗传调控因子组蛋白去乙酰酶的活性,从而激活FOXO3的表达[183]。未来的研究将集中于这些饮食干预措施的健康寿命和预期寿命以及确定它们与调节衰老的途径之间的相互作用。

对衰老生物标志物的需求

老年科学领域需要生物标志物来评估老化过程和干预措施的功效，以绕过大规模的纵向研究。在过去的40年里，医学经历了一个渐进的转变，从“疾病护理”即主要关注疾病发生后的治疗转变为“保健”，即在疾病发生前识别和抑制疾病发展的独特危险因素。例如，高胆固醇和高血压本身都不是疾病，但两者都是心肌梗死和中风发生的重要危险因素。

同样，衰老不是一种疾病，而是多种疾病的一个显著的危险因素，这些疾病包括心肌梗死、中风、一些与年龄有关的癌症、黄斑变性、骨关节炎、神经变性和许多其他疾病。例如，即使调整了其他风险因素，心血管疾病的风险在40岁以后每10年就会翻一番。粗略地说，相当于每10年增加一个新的主要风险因素(吸烟、高血压等) [184]。数十年的心血管研究确定了危险因素，并表明即使患者没有症状，治疗危险因素也能预防伤害。以这些心血管生物标志物为指导的治疗目前在生命中越来越早地得到推广。准确的衰老生物标志物的可用性以及相关的临床健康结果和干预措施的可延展性[162]，使抗衰老保护剂能够在更短的时间内进行测试。它们将进一步识别出早期与年龄相关的高风险患者，并在不同的临床环境中进行抗衰老治疗。

早期识别这类标记物的努力并不成功，但最近使用高通量蛋白质组学、转录组学和表观基因组学等新技术的发展表明，这类标记物确实存在并可能具有很高的临床重要性[185]。表观遗传时钟是一种可能的生物标志物，它基于对多个位点DNA甲基化的测量，似乎与生物年龄和年龄相关的风险比实际年龄更相关[186-188]。晚期糖基化终产物是另一种可能的生物标志物，伴随着年龄的增长和一些与年龄相关的疾病中积累[189]。此外，一些晚期糖基化终产物水平的升高也与人类死亡率的升高有关[190]。已经有证据表明，针对衰老的干预措施可以改变衰老生物标志物，比如人类热量限制对热量的研究[191]。进一步识别出能够预测生物年龄和疾病风险的生物标志物，将标志着人类在对抗与年龄有关的疾病和功能障碍方面向前迈进了一大步。

当前，我们进入了一个研究衰老的黄金时代。这个时代赋予人类延长健康寿命前所未有的希望，即基于新的科学发现，人类可以预防、延缓或甚至在某些情况下逆转许多衰老的病理现象。这个时代是否有望延长人类的最长寿命仍是一个悬而未决的问题[192]，但清楚的是，在将特定基因与衰老联系起来的30年间，一个坚实的研究基础已经建立起来并且直接针对衰老过程的临床试验也正在启动。尽管我们将这项研究应用于人类的过程中会遇到相当大的困难，但就健康衰老而言，潜在的回报远远大于风险。

原文：

Campisi, J. et al. From discoveries in ageing research to therapeutics for healthy ageing. NATURE 571, 183-192 (2019).