人工肾技术人工器官专家热谈人工肾发展现状、挑战与机遇

2023-11-18 05:14:00 来源 : haohaofanwen.com 投稿人 : admin

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人工肾技术

目前，肾衰已经成为全球范围内重大的公共卫生问题。据2021年的数据，约4.7百万患者正在接受肾脏替代治疗。由于肾源较少等因素，大部分肾衰患者接受的肾脏替代治疗方法为血液透析和腹膜透析，但是这两种透析模式都有其劣势。血透的生活质量较低，且死亡率相对较高。腹透的生活质量较高，死亡率相对较低，但费用较高，且几年后腹透患者可能因技术失败等因素，不得不转换为血液透析。鉴于上述原因，人们始终希望开发人工肾系统，该系统可以让患者摆脱传统透析的缺点，并且增加患者的自主性，使其享有正常的生活与工作权利。

2023年6月5日，Nature reviews Nephrology发布了欧洲人工肾开发团队和人工器官开发团队专家撰写的综述。专家们回顾了现在的人工肾原型机后，将人工肾分为了2类，分别为可穿戴式透析机和生物人工肾。这2类人工肾各有千秋，机遇与挑战并存。此外，新型半透膜技术将助力人工肾的研发，甚至改善现有血液透析技术。

可穿戴式透析机

可穿戴式透析机的痛点非常显著，即透析液的再生。以传统血液透析为例，透析4h需要120~150L透析液。而患者不可能随身携带如此多的透析液。因此，可穿戴式机必须在闭环系统中实现连续再生透析液的设备（图1）。

图1 透析技术的对比

备注：a为血液透析；b为可穿戴/可携带血液透析；C为皮下血液透析器；d为植入式人工肾；e为腹膜透析；f为可穿戴式腹膜透析。

b、c、f都需要一个透析液再生系统，这样才能使用较少的透析液以完成透析。

目前，可穿戴式透析机所采用的透析液再生设备通常包含了阳离子交换器/膜，例如聚苯乙烯树脂。它们可将钾离子、钠离子和氢离子等阳离子去除。而阴离子也有各种方法进行去除，如氧化锆/聚苯乙烯基与固定金属离子（如铁或镧）将磷酸盐转换为碱。上述方法可以调整透析液的pH值，从而恢复患者的酸碱与电离子平衡。在有机溶质的去除方面，目前常用的方法为活性炭吸附。研究表明，在透析液中发现的有机尿毒症溶质，其81%被活性炭吸附，包括与蛋白质结合的溶质。

然而，尿素清除却不能采用活性炭，因为活性炭对尿素的亲和力相当低（常为0.1~0.2mmol/g），而尿素的产量也高于其他有机尿毒症溶质。因此，必须采用其他方法去除，如酶解、电化学分解和吸附。

酶解法

尿素酶解是非常有效的策略，30~50g活性脲酶就可以完全清除4h透析期间所产生的尿素。但是，分解尿素后会产生铵，其毒性更大。磷酸锆可以结合铵，但同时磷酸锆也可以完全去除透析液中的钙、镁、钾离子，需重新输注。然而，这样会增加透析机的尺寸与重量。若能有新型半透膜仅吸附铵，则可广泛使用酶解法。

电化学分解

理论上，电化学分解可以使尿素直接转化为氮气和二氧化碳。这两种物质没有毒性，可以直接排入大气。然而，电化学分解法也可以对血液中的氯离子进行转化，形成次氯酸盐，进一步氧化则可能形成亚硝酸盐、硝酸盐、铵等。此外，电解所需的电压和电量也是可穿戴式透析机的痛点。

尝试其他电极材料似乎可以改善上述痛点。石墨、镍铜合金、二氧化钛都是较好的解决策略。在中性或弱碱性条件下，上述电极都可以氧化/电解尿素，产生较少的有毒物质。然而，在复杂可变、已使用过的透析液环境中，上述电极是否还能有较好的表现，还需更多研究。

吸附

目前，吸附似乎是解决透析液中尿素的最佳方法。吸附可分为化学吸附（共价键）和物理吸附（氢键形成的偶极作用），其中化学吸附稳定、不可逆但速率较慢；物理吸附速率较快但不稳定。目前，一些合金和新型材料可以改善上述痛点。壳聚糖是吸附尿素的物质，方法为物理吸附。虽然，壳聚糖吸附的结合力较低（仅0.2mmol/g），但与金属离子，如铜离子形成络合物后，则结合力可升至4.4mmol/g。

此外，由聚苯乙烯茚三酮、聚醚砜和聚乙烯吡咯烷酮组成的混合基底膜（MMM）也有较好的结合力（图2 A）。MMM的吸附原理是化学吸附+物理吸附，速率和稳定性都较高。值得注意的是，在70℃时，MMM吸附能力最高（图2 B）。因此，如何使MMM在37℃时也有较高的吸附能力，还需进一步研究。

图2 MMM的示意图与吸附能力

备注：图2 A，MMM吸附的原理与电子显微镜下的影像；图2 B，MMM在70℃时吸附尿素的能力。

生物人工肾

生物人工肾（BAK）是一种生物学和物理化学有机结合的人工肾。BAK中含有肾近端细胞，且具有转运、代谢和内分泌活性，可以模拟人体肾小管的功能（图3）。与可穿戴式透析机不同的是，BAK的部分功能是由生物方法（细胞）实现的。对急性肾损伤（AKI）患者的研究提示，BAK可以提高患者的生存率。然而，BAK最大的问题是细胞的获取与储存。如果医疗机构或相关公司不能解决上述细胞的生产、运输、储存和有效分配，则BAK的可及性将始终较低。此外，也可研究如何延长细胞的寿命，以降低BAK的使用费用。

图3 BAK的机制示意图

备注：患者血液先经过传统透析设备，移除白蛋白、小分子和与蛋白质结合的尿毒素后，进入生物反应设备。在生物反应设备中，肾小管细胞对部分物质进行重吸收和转运，将白蛋白和其他对机体有用的物质返回血液中。

另外，BAK的挑战还有小型化。目前，可穿戴式BAK已经在动物模型（无肾的羊/猪）中取得初步成功。在无肾羊模型中，羊没有发生排异反应，且成功存活时间≥7d。在猪模型中，BAK植入后，猪也未发生排异反应，疗效较为理想。

新型透析膜

就像航天技术最终会提升民用科技一样。为了极端条件（小型化、低能耗、少量透析液等）而设计的人工肾系统，最终促进了透析膜的进步，甚至进一步优化现有血液透析技术。

聚合物膜

为了增加透析器的使用寿命，减少患者更换透析机零件的需求。研究人员一直在解决透析膜的生物相容性的问题。聚合物膜就是一种有效思路。经聚乙烯醇和壳聚糖修饰后的聚偏二氟乙烯膜，可以有效提高生物相容性。另一种思路是，在聚砜膜中加入阿加曲班或亲水性物质，可以降低血栓形成的风险，增加血透的安全性。

纳米硅基膜

传统硅基膜的生物相容性较差，其使用寿命短，也易形成血栓。但随着电子技术，特别是光刻机的发展，精细化制作纳米硅基膜已经不再是难事。纳米硅基膜可能是体内血液透析设备的曙光。2022年，纳米硅基膜血液透析器被成功植入猪体内，这种血液透析器可以自动进行血液透析，其肌酐和尿素清除率与传统纤维透析器相当，但是血液流速仅为1/20，因此不再需要血泵。血液的流动由生理性动脉静脉压差实现。此外，该类血液透析器可以集成电子传感器和微电机系统，结合5×5m㎡的硅芯片，可生成一个多参数医疗监视系统，实时监控血液透析的情况，有利于个体化医疗。

离子重吸收器

AWEDI是一种结合了离子交换树脂、离子交换膜和外加电压的离子重吸收器，可实现选择性离子重吸收，有效模拟肾小管的作用。研究表明AWEDI系统可以有效重吸收钠、钾、镁和钙离子，甚至葡萄糖也可以重吸收。然而，AWEDI系统也面临3个挑战。首先，AWEDI系统对分子量＞180Da的尿毒症毒素清除能力不佳；其次，离子的转运效率与电压相关，电压过高可能导致水裂解，形成氢气和氧气，过低则重吸收效率不高；最后，不同晶体的离子选择性有较大差异（最大为42%），这些差异与AWEDI的大小、透析液浓度、pH值甚至电压相关。

人工肾/可穿戴式透析机的原型机

目前，PAKs和WAK是已经运用于临床研究的人工肾/可穿戴式透析机原型机，其中以WAK最为出名。WAK的重量约5kg，临床研究证实，WAK可以连续工作4~8h甚至24h。WAK在24h内可以提供有效超滤，尿素、肌酐和磷的清除速率分别为17±10、16±8和15±9ml/min。然而，在24h的临床研究中，透析液中会出现二氧化碳气体过多和体外回路凝血，导致研究提前终止。

如果不考虑血液透析，自动WAK（AWAK）则是一种更为小型（2kg）的腹膜透析装置，可以显著降低透析液的使用量，并且大部分成人患者均可随身携带。2022年的一项研究表明，在14例腹透患者中，AWAK可每天工作10.5h，并连续工作3天。研究表明，AWAK可显著清除尿素（20.8下降至14.9mm；P = 0.001）、肌酐（976下降至668uM；P = 0.001）以及磷（1.7下降至1.5mM；P = 0.03），且每周的腹膜尿素清除指数，Kt/V＞1.7。患者并未出现严重不良事件，虽然有部分患者出现腹部不适，但在透析液引流或排便后即可缓解。

另有4种PAK原型机已经问世，并且正在进行相关临床研究。不过，这些PAK原型机的重量均≥10kg。因此在便携性上，与WAK类似。

总的来说，人工肾和BAK的原型机已经陆续问世，虽然有诸多挑战，但随着医学和其他学科的进步，这些挑战将陆续解决。此外，人工器官可以加入微型传感系统（如监控液体负荷、特定血液成分），并与AI等技术结合，形成个体化的医疗建议。

参考文献：

1. RamadaDL, de Vries J, Vollenbroek J, et al. Portable, wearable and implantableartificial kidney systems: needs, opportunities and challenges. Nat RevNephrol. 2023 Jun 5:1–10.