聚焦2023年全国两会心得体会

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胰腺癌各阶段治疗方案最新进展，一线治疗迎来重要突破，专家带你一文剖析。

2023年美国肿瘤学会胃肠道肿瘤研讨会（ASCO GI）于当地时间1月19日至21日以线上结合线下的形式召开，作为一年一度全球瞩目的消化道领域重磅国际学术会议，包含了全消化道领域的最新研究成果，其中胰腺癌领域的多项研究进展为我们带来诸多启示。

胰腺癌的发病率和死亡率在逐年上升，大多患者在诊断时已为晚期，失去手术机会，治疗方案有限，疾病进展快，患者预后差，亟待更有效的治疗方案。本次会议中，公布了多项胰腺癌治疗相关的最新研究进展，“医学界”特别撷取部分重磅及代表性研究，并邀请解放军总医院戴广海教授进行深度剖析和解读，以飨读者。

转移性胰腺癌一线治疗，NALIRIFOX或将成为一线治疗新方案

伊立替康脂质体与5-氟尿嘧啶/亚叶酸钙（5-FU/LV）在中国、美国及欧洲等国家和地区被批准用于吉西他滨治疗进展后的转移性胰腺癌。既往的一项Ⅰ/Ⅱ期研究（NCT02551991）显示，伊立替康脂质体+5-氟尿嘧啶/亚叶酸钙+奥沙利铂（NALIRIFOX）一线治疗转移性胰腺癌具有良好的抗肿瘤活性。此次2023 ASCO GI会议上口头报告了Ⅲ期NAPOLI-3研究的重磅结果，旨在比较NALIRIFOX作为转移性胰腺癌一线治疗的有效性和安全性。

NAPOLI-3：一项伊立替康脂质体+5-氟尿嘧啶/亚叶酸钙+奥沙利铂（NALIRIFOX）对比白蛋白紫杉醇+吉西他滨一线治疗转移性胰腺导管腺癌（mPDAC）患者的随机、开放标签Ⅲ期研究。

研究方法：经组织病理学/细胞学证实未经治疗的转移性胰腺导管腺癌合格患者随机（1:1）在28天治疗周期的第1天和第15天接受NALIRIFOX治疗，或在28天治疗循环周期的第1、8和15天接受白蛋白紫杉醇+吉西他滨（NabP+Gem）；随机分组按ECOG表现状态、地理区域和是否存在肝转移进行分层；主要终点是OS；次要终点为PFS、ORR和安全性。

研究结果：共纳入770例患者（NALIRIFOX，n = 383；Gem+NabP，n = 387）。两组的基线特征可以很好的平衡。中位随访16.1个月，发生了544例事件。

NALIFIROX组中位总生存期（mOS）为11.1个月，而Gem + NabP组为9.2个月，mOS显著延长1.9个月，降低16%死亡风险（HR = 0.84 [95%CI：0.71 – 0.99] ；p = 0.04）；

NALIFIROX组的中位无进展生存期（mPFS）为7.4个月，而Gem + NabP组为5.6个月，mPFS显著延长1.8个月，降低30%疾病进展风险（HR = 0.70 [95CI：0.59 – 0.84] ；p = 0.0001）。

NALIFIROX组的客观缓解率（ORR）为41.8%（95%CI：36.8 - 46.9），而Gem + NabP组为36.2%（95%CI：31.4 - 41.2）。

接受NALIRIFOX与Gem+NabP治疗的患者中发生率≥10%的3/4级治疗期间不良事件（TEAE）包括腹泻（20.3% vs 4.5%）、恶心（11.9% vs 2.6%）、低钾血症（15.1% vs 4.0%）、贫血（10.5% vs 17.4%）和中性粒细胞减少症（14.1% vs 24.5%）。

图1 ITT人群组OS曲线图

图2 ITT人群组PFS曲线图

结论：与Gem+NabP相比，NALIRIFOX一线治疗转移性胰腺导管腺癌的患者，其OS和PFS的改善具有临床意义和统计学意义，且其安全性可控，未见新的安全性信号。

戴广海教授指出， 吉西他滨+白蛋白紫杉醇（GnP）为临床上常用的转移性胰腺癌一线治疗方案，此次ASCO GI上口头报告的大型Ⅲ期NAPOLI-3研究达到主要研究终点，头对头比较了NALIRIFOX与GnP方案在一线治疗转移性胰腺癌的疗效和安全性。研究结果证实了NALIRIFOX方案一线治疗转移性胰腺癌可显著延长mOS和mPFS，疗效显著，不良反应可控。这一研究结果可能将为临床医生提供更有效的转移性胰腺癌一线治疗新方案。

局部晚期胰腺癌治疗，mFFX和GnP方案疗效无明显差异

在2021年ASCO年会上公布了一项JCOG1407多中心、随机对照、Ⅱ期临床研究，比较了改良FOLFIRINOX（mFFX）或GnP在局部晚期胰腺癌（LAPC）患者中的疗效。结果显示，GnP组1年的生存率优于FOLFIRINOX组，但FOLFIRINOX组拥有更高的2年生存率。两组的PFS和OS无显著差异。在此次ASCO GI上公布了该研究的亚组分析数据，旨在探索了反应深度（DpR）和OS之间的关系，以及mFFX和GnP一线治疗局部晚期胰腺癌是否存在疗效差异。

JCOG1407的探索性亚组分析：局部晚期胰腺癌患者接受mFFX或GnP的DpR。

研究方法：在入组JCOG1407的126例患者中，筛选了其中109例患者按T1、T2和T3分为3组，探索DpR和OS之间的相关性，并通过多变量分析判断DpR是否能改善OS。通过评价DpR、至DpR时间和缓解持续时间（DoR）研究两种方案之间的治疗疗效差异。

研究结果：共有109例惠者符合本研究的条件 (mFFX/GnP组n=53/56) ，按照患者DpR结果的三分位数分为T1、T2和T3组，其中T1组DpR率＞37.2%（n=37），T2组DpR率为13.6%-37.2%（n=36例），T3组DpR率＜13.6%（n=36例）。T1、T2和T3的中位OS分别为29.3（95%CI：21.0-NE）、20.6（95%CI：15.8-24.5）和19.0个月（95%CI：12.7-22.4）（P=0.0237）。多变量分析确定DpR是OS的独立预后因素（T2vsT1，HR=1.883，95%CI：1.030-3.442，P=0.040；T3vsT1，HR=2.523，95%CI：1.342-4.744，P=0.004）。GnP组的中位DpR优于mFFX组（28.9比22.7%；P=0.041）。mFFX组的中位DoR有长于GnP组的趋势（8.2vs.5.3个月；P=0.132）。两种方案之间未观察到至DpR的平均时间差异。

图3 T1、T2、T3组患者OS曲线图

结论：在接受一线化疗的局部晚期胰腺癌患者中，较大的DpR有助于改善OS和PFS。虽然mFFX和GnP之间的OS和PFS相似，但两种方案对DpR和DoR的治疗效果可能不同，GnP组的DpR更深，mFFX组的DoR更长。

对于mFFX和GnP化疗方案的疗效对比，戴广海教授认为临床方案的选择需要平衡药物的疗效及安全性。结合前期JOCG1407研究结果，mFFX和GnP化疗方案在OS和PFS中无显著差异，GnP方案的缓解率和CA19-9缓解率相对较高，而mFFX方案的神经毒性和血液学毒性相对较轻。上述研究结果提示GnP组的中位DpR优于mFFX组，虽然DpR有助于改善OS和PFS，但尚未发现两种方案有OS和PFS的差异。在没有显著疗效差异的情况下，实际临床用药中可根据患者对于药物的耐受性来进行治疗方案决策。

可切除胰腺癌治疗，新辅助治疗可提高R0切除率并改善预后

目前，术后辅助治疗是可切除胰腺导管腺癌（rPDAC）患者的标准治疗，但存在着手术切缘阳性、术后恢复不良而延误术后治疗及高复发风险等可能，从而影响患者整体预后。与单纯术后辅助治疗相比，新辅助治疗策略有可能改善可切除胰腺癌的结局。此次2023 ASCO GI上公布了一项研究，探索了新辅助治疗策略在可切除胰腺癌治疗的可行性。

一项改良奥沙利铂+亚叶酸钙+伊立替康+5-氟尿嘧啶（FOLFIRINOX）新辅助治疗可切除胰腺导管腺癌患者的多中心、单臂、Ⅱ期研究。

研究方法：在2020年5月至2022年2月期间，共纳入了27例经组织学或病理证实的可切除胰腺导管腺癌患者，且既往未接受过胰腺癌手术切除和化疗，术前每隔一周接受FOLFIRINOX治疗共6个周期，持续事件为12周。主要终点为R0切除率，次要终点包括生存期、客观缓解率（ORR）、安全性、切除率和相关生物标志物探索。

研究结果：在27例患者中，共有23例患者达到R0切除（85.2%），达到研究主要终点。其中19例患者（70.4%）完成了全部周期的FOLFIRINOX新辅助治疗，1例患者为R1切除，18例患者为R0切除，R0切除率达到94.7%。截至2022年09月01日（中位随访时间15.2个月），有6例患者复发（31.6%）。患者的中位无复发生存期（mRFS）为18.7个月（95%CI：13.6-NR），mOS未达到（95%CI：17.6-NR）。10例患者（37.0%）发生治疗相关3级以上AE（37%），包括7例（25.9%）3-4级中性粒细胞减少症。

图4 患者1年PFS和OS曲线图

结论：mFOLFIRINOX新辅助治疗在可切除胰腺导管腺癌患者中具有治疗前景，且患者可耐受。需要更大规模的随机试验来验证新辅助治疗对可切除胰腺导管腺癌的疗效，并筛选从中获益最多的患者亚组。

戴广海教授结合上述研究指出，目前新辅助治疗策略在可切除食管癌、结直肠癌等领域改善了患者生存结局，在胰腺癌领域也有诸多小样本研究进行探索，上述的Ⅱ期研究提示术前治疗提高了可切除胰腺癌患者的R0切除率，且安全性良好，在一定程度上改善了患者的生存预后，表明新辅助治疗策略在可切除胰腺癌患者的治疗中可能具有一定的治疗前景。但还需考虑胰腺癌患者对化疗不敏感、等待手术治疗过程中疾病进展及患者经济负担加重等诸多问题。因此，需要筛选上述治疗的获益人群及更多大样本试验以确定可切除胰腺癌患者的最佳治疗方案。

总结

戴广海教授总结道，对于转移性或局部晚期的胰腺癌患者，治疗方案仍以化疗为主，目前的方案为患者带来的生存获益有限，因此化疗方案也在进行调整、组合，根据药物可及性和目前的研究结果为这部分患者进行最佳治疗决策，以延长生存时间和改善生活质量。上述NAPOLI-3研究或为晚期胰腺癌一线治疗方案的格局带来重要更新。更多新的靶向治疗和免疫治疗的探索也在本次的ASCO GI上有所报道，但还处于早期的探索阶段，相信随着更多新药及新治疗方法的临床研究开展，晚期胰腺癌患者的预后有望进一步改善。

对于可切除胰腺癌，新辅助治疗在其患者的全程管理中越来越受到关注。上述可切除胰腺癌的研究提示了新辅助治疗可提高R0切除率，改善患者预后。但胰腺癌新辅助治疗的价值，还有待进一步高质量的随机对照研究来确定。

专家简介

戴广海 教授

肿瘤学博士，主任医师，教授

解放军医学院、南开大学博士研究生导师

解放军总医院肿瘤医学部肿瘤内科 主任 

第六届中央保健委员会会诊专家；第三届中央军委保健委员会会诊专家

2020年第四届国之名医-卓越建树称号获得者

中国研究型医院学会精准医学与肿瘤MDT专业委员会 主任委员

中国医师协会结直肠肿瘤专委会MDT专业委员会 主任委员

中华医学会肿瘤学分会结直肠肿瘤学组 副主任委员

CSCO理事，胆系肿瘤专委会、胰腺癌专家委员会 副主任委员

智慧医学专委会常委；胃癌、大肠癌专委会委员

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