基因报告如何解读(最新 张绪超教授解读中国首个《NGS报告解读指引》)

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2021 年 3 月，《二代测序临床报告解读指引》（以下简称《指引》）在《循证医学》正式发布，作为中国首个针对二代测序（Next Generation Sequencing, NGS）报告解读规范性文件，《指引》不仅为检验机构提供了如何规范 NGS 报告的指南，也为临床医生提供了解读策略，将进一步规范中国肿瘤 NGS 报告的临床实践，为广大患者的临床获益提供保障。

我们邀请了《指引》的执笔组长，广东省肺癌研究所所长张绪超教授，为我们讲述《指引》诞生背后的故事。

「让中国临床医生能够在二代测序报告解读当中成为专家，更准确地把报告数据应于临床精准诊断和用药」

Q：张绪超教授，您好，首先恭喜《二代测序临床报告解读指引》正式发布，您作为执笔组长，能为我们介绍一下《指引》的初衷和目标吗？

张绪超教授：NGS 检测服务已经成为临床实践的常规，也是临床精准用药的必备工具。但全球临床医生在 NGS 解读报告能力方面都有待进一步提升，如果过度解读、无法解读或者是不正确的解读具体报告，都不利于患者临床用药。国际上第三方公司和管理机构都要求规范的报告结果和解读，这种规范对于 NGS 最后一公里应用于临床非常重要。所以我们制定《指引》的目标和初衷就是让中国临床医生能够在二代测序报告解读当中成为专家，能够更好地、更准确地把这些报告的数据应用于临床精准诊断和用药。

「简洁明确，能够让医生一看就懂」

Q：《二代测序临床报告解读指引》有哪些亮点？

张绪超教授：《指引》亮点主要包括：

第一是简洁精炼

专家组是希望通过简化的方式，让我们临床医生一看就能够理解，从而快速、准确解读 NGS 报告。《指引》也是我们现在知道的首个针对二代测序报告解读规范性文件（中文版）。

第二是凝聚多学科专家的智慧

《指引》在吴一龙教授（CSCO 临床肿瘤标志物主任委员、《指引》名誉主编）带领下，汇聚 80 多位专家参与讨论并成功撰写最终定稿。综合了临床分子病理学、分子生物学和生物信息学等多个领域的专家的意见和建议，适用于当前的肿瘤二代测序的临床应用和解读。

其中最大的亮点就是简洁明确，能够让医生一看就懂，能够把 NGS 关键性信息准确的抓取出来，应用临床。

「三大部分组成《二代测序临床报告解读指引》核心内容」

Q：您能否为我们介绍一下《二代测序临床报告解读指引》内容，并举例说明该《指引》对临床的具体价值？

张绪超教授：我们通过简洁明确的方式让医生掌握解读 NGS 报告的三大核心内容：驱动基因变异解读、临床决策的关键点，以及报告质控。

第一部分驱动基因，主要内容是怎么样去抓取最关键的驱动基因，特别是可靶向的基因的变异，它既是变异的信息，也是用药的靶点，是能够影响临床决策的内容。为此，我们提供了一个决策树，帮助临床专家理解单个的驱动基因以及多个驱动基因变异的差异，以及在临床不同的场景下的解决方案，准确的把这些关键性信息应用于临床。

第二部分是临床决策的关键点有哪些？特别是全阴报告的解读、单个的变异位点和多个变异位点的解读逻辑，胚系的突变如何去分级注释，以及如何把这些信息综合起来应用临床。举个例子，一份全阴报告也会影响临床决策。首先我们要关注全阴报告是不是真阴性，这时我们要进一步看第三部分：报告的质量。

第三部分报告的质控（Quality Control，以下简称「QC」）是任何一个临床检测都要关注的内容。NGS 作为一个复杂的系统工具，更要关注 QC，所以我们专门描述了如何让临床医生看懂 QC，判断该检测报告是否提供了确凿的信息帮助医生决策。即使是阴性的报告，也能帮助医生判断临床管理的患者当前基因状态，具有一定的参考价值。

我们也希望广大临床医生在应用《指引》的时候，能够对这三个部分进行一些归纳总结，以自己的方式去准确把握 NGS 报告的解读。

「全方位关注 NGS 报告质控」

Q：您刚刚提到对于一份 NGS 报告，质控是非常重要的，您能否详细说明一下标准的质控都包含哪些？另外为什么这么重要？

张绪超教授：NGS 作为一个复杂的系统、多步骤的临床基因检测工具，一份准确的报告是来自于各个环节高质量的完成。所以它的质控是分成多方面的，可以简单的分为样本分析前、分析过程、分析后。

分析前包括了临床样本的采集，如果是肿瘤组织标本，我们要知道肿瘤细胞的含量是多少；如果是采集血液样本、血浆样本，我们应该知道血浆样本的 DNA 的质量、数量。

分析中的实验过程，建库数据质控是关键性的参数。

在可报告的范围，在数据分析的过程中，实验过后数据获得和分析也很重要，采用什么样的流程来进行数据的最终分析？以及检测的这些靶向测序的范围是否覆盖度达到了我们的预期要求，每一个碱基的 Q30 值（表示一个碱基的质量值，也表示该碱基错误率百分比。Q30 指碱基质量值为 30，错误率为 0.1%，正确率为 99.99%。），是否达到我们的质控要求等关键性参数。质控报告里面还要包括一些生物材料的信息，检测方法以及这些检测方法带来的局限性是什么。

一般情况下，检测报告要求要把上述这些关键点呈现出来，让临床医生想要去获得相关信息时，一看就知道样本处理是不是合格的，实验过程是不是合格的，以及数据的分析和报告是不是规范的。如果这些质控点都是合格的，我们相信这一份报告的质量是非常好的。

「液体活检是临床当前和未来非常重要的一种方式」

Q：今年肺癌高峰论坛吴一龙教授《肺癌 MRD 的检测和临床应用共识》的制定将液体活检的应用推到了一个新的领域和高度，您如何看液体活检的应用前景和挑战？

张绪超教授：液体活检是非常重要的一种方式，它已经应用于临床，而且应用范围会越来越广泛：不仅是所应用的生物材料更加广泛，它的技术也更加广泛。液体活检在临床的管理过程当中，适用于包括疾病的全程管理在内的各个场景，已经成为临床当前和未来非常重要的一种方式。

以微小残留病灶（Minimal Residual Disease，MRD）为例，作为微小疾病，MRD 是指已经明确诊断的病人，在治疗过程当中，比如手术干预切除或在获得很好的治疗之后，通过血液液体活检的方式来探测病人体内是否还存在这种分子疾病。这无疑对当前的检测技术是一个很大的挑战，技术上的挑战要求我们把技术的能力更加提高，才能够探测到这些微小的信息。

它所面临的挑战包括两方面，首先技术上要非常精准和敏感；其次我们对于 MRD 的方法要进一步的优化，通过更加严格地质控来强化检测质量以及它的敏感性。

2020 年，全球范围内多个机构在研究 MRD 时取得了出色的成果，这些成果告诉我们探测 MRD 时，在保证生物材料的质量的条件下，要把检测技术进一步推高，包括：

考虑检测的基因数和位点数。从二代测序的角度是检测多大范围的区域，比如我们可以测 100 个基因、测 500 个基因，还是测 1，000 个基因，甚至测全外显子组或者是全基因组，这都是可选的；另外还要考虑要探测病人的位点数，就是肿瘤细胞所携带的这些基因变异的位点数。所以要结合这两个方面来选择（适合患者的）测序的基因范围有多少，测序的位点数有多少，然后相应的数据深度达到多少，也就是数据量达到多少。

MRD 具有很好的应用前景。在病人全程管理过程中，我们要探测什么时候会出现疾病的复发，在什么样的时机进行更好的干预能够最大化病人的生存获益， MRD 的检测技术在未来将助力于上述过程，当然在未来还要对MRD的检测技术方法进行更加详细的验证和优化。

「好的液体活检能力，经得起全球考验」

Q：您刚刚提到，血检的质控更加重要，您会关注哪些血检的重要的指标或维度？对于血液检测能力，有没有专门的评判标准呢？

张绪超教授：对于血液检测，生物材料不像肿瘤组织，我们只能从血浆 DNA 或者 RNA 层面来进行判断。首先生物材料的要求很高；其次我们对于一种检测技术方法的判定有一套参数，比如说敏感度、特异度、阳性预测值、阴性预测值、准确度以及可重复性等等，这一系列的验证参数是帮助我们来判断血检的技术方法是不是达到了临床要求的依据。

国内外各类型高通量室间质评以及高通量检测资质的认证，是评价一个优秀检测机构的参考。国家（或地方）卫健委临床检测中心的资格评估或者病理学会的资格评估，以及国际上的一些资格认证，都是非常好的检测机构资质。

值得一提的是，美国的食品药品监督管理局（Food and Drug Administration，FDA）目前推进到第四期的 MAQC（Microarray Quality Control）系列项目（MAQC4），就是旨在针对二代测序在临床应用当中的质量评估，为肿瘤的精准诊疗的临床应用制定行业指南和标准。

MAQC4 项目邀请了多家国际检测的头部公司在二代测序的平台上进行性能分析验证研究，为所有参与机构设置了极为严格的实验流程，包含对组织检测和液体活检双重评估。最终液体活检相关结果将发布在国际权威杂志 Nature Biotechnology 上。中国的企业燃石医学受邀参与了该项目，取得了组织和液体活检测试研究中的优秀结果。

「技术的更新迭代将推动行业的标准制定」

Q：我们知道您在 2016 年作为主要参与人制定了《二代测序共识》，现在又制定了《二代测序临床报告解读指引》，后续您还会有推动行业的其他计划吗？

张绪超教授：我们的技术在日新月异。我们的技术不仅仅止步于当年的一代测序，qPCR 以及现在的二代测序，实际上已经看到很多其他技术在逐渐接近临床应用，比如说未来的组合测序技术，包括 RNA、DNA 的组合测序，包括表观遗传学测序，甚至包括单细胞测序等等。在适当的条件下，如数据能够取得很好的循证医学证据给临床带来益处，同时性价比也能够被临床去接受，则未来有望进入临床。

这种技术的更新迭代会推动行业的标准制定。像本次《指引》或者以前的《二代测序共识》，也正是基于这些技术在临床应用的可及性来制定的相应的一些参考，我们相信在未来也会做相关计划。

2021 年，我们计划与燃石医学一起合作成立的 NGS 学院，目标也是一样的，是致力于为临床专家传递最新的 NGS 知识，我们今年也会进行多次的巡讲来推广这些行业的共识和指引，能够使更多的医生或甚至是患者理解二代测序报告——由复杂变简单变明晰，明确应用于临床。当然在未来还要跟很多临床合作，在液体活检领域里面也要制定相应的指引或者共识，最终达到检测行业的整体规范化。

比如说现在的 NGS 报告，未来如何把所谓的等位基因频率以及复合基因频率综合应用于临床。肿瘤是非常复杂的，它不可能是一个基因的变异，很多条件下，特别是在靶向治疗耐药过后，在进行过多次治疗之后肿瘤演化的越来越复杂，NGS 的报告能否去厘清肿瘤当中亚克隆的分布规律，以及它的可用药的靶点的分布规律是非常重要的。

在未来越来越多的数据能够提示临床时（在循证医学证据的基础上），同样要制定相应的这种解读的指南、指引。其他新兴技术的应用，比如三代测序技术、组合测序技术、单细胞测序技术应用于临床，同样也要进行相应的临床应用共识的制定。

需要依赖于学会、广大的专家、管理机构和第三方公司等所有利益相关方的参与，才能制定一个合理又比较接近于临床应用、可用的这种共识或者指引，这个方向是非常明确的，未来我们也期待更多的专家和企业加入到行业规范的共识和指南的制定中。