Nature：肝脏损伤时能自我变身进行修复

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通过研究一种名为“Alagille综合症”的罕见肝脏疾病，来自辛辛那提儿童和加州大学旧金山分校的科学家们发现了一种不同寻常的组织再生机制，或许有一天它会减少器官移植的需要。

3月2日，Nature一篇题为“De novo formation of the biliary system by TGFβ-mediated hepatocyte transdifferentiation”的文章表明，当疾病或者损伤导致一种关键的肝脏细胞缺失时，肝脏会指示另一种类型的细胞“改变身份”，替补缺失、修复损伤。

“我们的研究表明，肝细胞（hepatocytes）的形成和功能非常灵活。这种灵活性为治疗肝脏疾病提供了机会。” 加州大学旧金山分校（UCSF）肝脏中心的外科学教授Holger Willenbring表示道。他们希望以此为起点，找到修复组织损伤的替代方法，从而不再需要通过干细胞从头开始培育器官。

Alagille综合症（ALGS）是一种罕见的遗传性疾病，由Notch通路（参与细胞发育）缺陷引发肝脏胆管发育不良，导致患者肝脏管道系统紊乱。这一罕见病的发病率约为1/30000，大多数情况下，症状在婴幼儿期出现。

正常情况下，肝脏胆管负责输送胆汁，后者协助脂肪代谢并处理毒素。一旦胆管发育不良造成胆汁无法正常循环，会对肝脏造成严重损伤。超50%的ALGS患者最终需要进行肝脏移植。

Mice that mimic Alagille syndrome are born without the branches of the biliary tree (A)， but show a near-normal appearing biliary system at adult age (B). To build the missing branches， liver cells switch identity and form tubes， shown in green， that connect to the trunk of the biliary tree， shown in blue (C). The images are part of a study about liver regeneration published in Nature by scientists at Cincinnati Children's and the University of California San Francisco. Credit： Cincinnati Children's

肝脏是消化系统中最大的器官，负责多种生理反应，包括代谢、解毒、分泌胆汁、免疫防御……像一个巨大的“化工厂”。在最新的研究中，科学家们发现，肝脏的快速修复能力并不依赖于干细胞。

最初，研究团队构建了缺乏胆管细胞的突变小鼠，与ALGS患者一样，这些小鼠很快出现了肝损伤的症状。然而，随着时间的推移，小鼠症状却得到了改善。

这一现象让研究团队很意外，深入研究后他们发现，肝细胞能以极快的速度“转变”为胆管细胞，并组建成功能良好的胆管组织。

新的研究进一步表明，Notch通路是形成胆管的必要条件，一旦受损可以由另一条途径替代。而且，这一替代机制由转化生长因子-β（TGF-β）调控。

早在2017年7月，一篇发表于《Nature》期刊的文章曾揭示，如果肝细胞的再生能力受损，胆管细胞会变成肝细胞。结合最新的研究，科学家们认为，细胞的“身份转变”是肝脏损伤修复的主要辅助机制。

“我们很久之前就知道，肝脏比其他器官拥有更大的再生能力。随着研究技术的发展，我们得以深入挖掘背后的机制。” 辛辛那提儿童医院胃肠病学、肝脏病学和营养科的发育生物学家Stacey Huppert表示。

从发现现象到解析原因，Stacey Huppert和Holger Willenbring投入了5年时间。研究团队发现，小鼠肝脏可以依托“身份改变”的机制构建整个胆管系统。他们希望，这一研究成果能够早日转向临床。